淺談乳腺癌的不同類型及其治療策略《一》

乳腺癌根據癌細胞的性質不同分五種亞型。乳腺癌的藥物治療需要針對每種亞型選擇不同的治療方法。而且，手術前和手術后的藥物治療也會因亞型不同，有不同的治療效果和預后。原圣路加國際醫院乳腺外科主任林直樹教授將為我們用簡單易懂的語言和圖表來講述乳腺癌藥物治療的現狀，包括乳腺癌的亞型、以及每種亞型的治療策略。

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乳腺癌按癌細胞性質分哪些亞型?

在2008年以前，乳腺癌的藥物治療標準是，當腫瘤大于2cm或有淋巴結轉移時，在手術的基礎上加用抗癌藥物治療。近年來，根據癌細胞特征分類的亞型在確定治療策略和預后方面變得非常重要。2009年，圣加侖國際乳腺癌協會提出了“亞型分類”，即根據激素受體和HER2(人類表皮生長因子受體2型)的表達狀態對乳腺癌進行分類。

根據激素受體、HER2蛋白以及代表癌細胞增殖能力的Ki-67的表達狀態，乳腺癌分為五種亞型。

表1 乳腺癌亞型分類

激素受體

乳腺癌可分為激素受體陽性和激素受體陰性兩大類。激素受體包括“雌激素受體(ER)”和“孕激素受體(PR)”。當癌細胞的細胞核中出現大量激素受體時，即為激素受體陽性。通常只根據ER 是陽性或陰性來判斷是否為激素受體陽性。在ER陽性乳腺癌中，癌細胞的增殖與雌激素有關。

HER2蛋白

HER2 是一種出現在癌細胞表面的蛋白質，高水平的 HER2 蛋白質會促進癌細胞增殖。HER2蛋白含量越高，手術后復發的風險就越高。以往被認為是高度惡性的類型，但隨著抑制HER2的分子靶向藥物曲妥珠單抗的開發，預后有所改善。

Ki-67

Ki-67代表的是癌細胞的增殖能力，數值越高，癌細胞增殖速度越快，需要接受抗癌藥物治療。作為一項預后標志物，Ki-67僅被用于激素受體陽性乳腺癌。對于 HER2 陽性和三陰性乳腺癌患者來說，它的預測并不完善，評估的可重復性也存在問題。乳腺癌具有高度異質性，目前尚未確定Ki-67的評價標準，比如在何處切除組織做病理，檢查多大范圍才能獲得準確的數值等。而且現實中，不同醫院查出的數值往往有很大的差異。

另外，Luminal A型和Luminal B型 (HER2陰性)的區別在于Ki-67的表達情況，判定值有說是14%，也有說是20%，尚無標準。近年來更準確的標記物，例如 Oncotype DX檢測(癌組織的基因檢測)和 MammaPrint檢測(在基因水平上觀察乳腺癌性質的測試)已經被開發出來。

亞型分類最初是根據乳腺癌癌細胞的基因表達狀態創建的。但由于事實上是不可能在基因水平上進行評估的，因此采用的是一種稱為免疫染色的方法來代替的。即對癌組織進行染色，并通過計算染色區域的擴散程度和數量來確定陰性或陽性結果。例如，即使病人被診斷為 Luminal A，準確度也只有80% ~85%。即使是 Luminal A 型，也有可能混入 Luminal B 型，反之亦然。

根據不同亞型進行術前藥物治療的意義

原發性乳腺癌的藥物治療采用術前藥物治療和術后藥物治療。術后藥物治療長期以來一直被用來預防復發，但一項名為 NSABP 的大型臨床試驗的 B-18 和 B-27 組試驗結果表明，術前藥物治療同術后藥物治療一樣，對預后可以獲得同樣的改善效果，術前藥物治療已成為標準治療方法之一。乳腺癌的藥物治療采用化療藥物(常規細胞殺傷抗癌藥物)、分子靶向藥物、激素治療藥物，但術前藥物治療主要以化療(和分子靶向藥物)為主。

術前化療的第一個優點是可以縮小腫瘤的大小。接受術前化療的病人中大約 60~ 70% 的人腫瘤會縮小。其次，腫瘤變小可能增加保乳手術的機會。不必進行乳房全切對患者來說是最大的好處。第三，術前化療可以確認治療的有效性。術后藥物治療是在切除癌組織后進行的，是否真的有效并不清楚。而術前化療是在癌組織存在時進行，因此可以確認到治療效果。而且，約20~25%的患者在進行術前化療后可以達到病理完全緩解(pCR)，也就是說，不僅腫瘤變小，而且所有癌細胞消失。pCR 是一個非常好的預后標志物。因此可以說，術前化療具有很多好處。

近年來已經明確，不同亞型的治療效果和預后有所不同，術前藥物治療的意義和作用也因亞型不同而有很大差異。

表2 基于亞型分類的藥物治療選擇

根據個體情況選擇治療方案

乳腺癌的藥物治療可以根據患者癌癥的性質來選擇相匹配的藥物，但治療選擇依舊復雜。例如，即使是HER2陽性或三陰性乳腺癌，術前化療能夠充分受益，但術后藥物治療仍然需要根據手術方式、患者的意愿和具體病情來進行選擇。

如今，越來越多的人在全乳房切除術后進行乳房重建。根據重建時期的不同，重建可分為初次重建和二次重建。初次重建是與乳腺癌手術同時進行的，二次重建是在術后一段時間后進行的。對于初次重建，需要在8個月至1年后進行假體植入等手術?？梢赃x擇在等待期間接受化療。

近年來年輕女性乳腺癌病例不斷增加，因此有必要考慮冷凍保存受精卵或卵子以提高生育能力，并在完成抗癌治療后嘗試懷孕。在這種情況下，通過先進行手術，稍微推遲化療以獲取進行取卵之類的時間。當然，也有一些患者因為擔心患癌癥而想要先進行手術。因此，醫生有必要和患者仔細確認后決定是選擇術前藥物治療還是術后藥物治療。

對于年輕的乳腺癌患者，根據家族史和惡性程度，可能還需要進行遺傳咨詢。如果懷疑有遺傳傾向，對側乳房罹患乳腺癌或罹患卵巢癌的風險會增加，隨訪的方法也會發生變化。手術的方式也會不同。例如，可以部分切除，但復發風險高，那么乳房全切會更合適。雖然說，乳房部分切除可以保留乳房，但在選擇手術方法之前必須意識到保乳的缺點。例如乳房變形、追加切除的可能性以及局部復發的風險。近年來，越來越多的人接受乳腺癌基因檢測。這不僅關系到患者本人，還會影響到患者的姐妹和孩子，因此，當疑似遺傳性乳腺癌時，建議進行遺傳基因的檢測。檢查與患癌相關的BRCA1 和 BRCA2 基因是否存在致病突變，這些基因可能與癌癥的發展有關。通常，三陰性乳腺癌多數具有BRCA1突變，激素受體陽性乳腺癌多具有BRCA2突變。檢測為陽性的人，通常會進行“預防性切除”尚無異常的乳房和卵巢等以降低患病風險(日本很少這樣做)。

目前，一項臨床試驗正在研究通過圖像引導技術術中進行活檢來檢測癌細胞是否完全消失?，F階段，即使通過術前化療獲得了 pCR，患者仍然需要手術來確認癌癥已經消失。如果能夠提前準確判斷是否達到pCR，就可以避免手術，這就是術前藥物治療的最大好處。