日本國立癌癥研究中心專家介紹神經內分泌腫瘤的最先進療法-PRRT
神經內分泌腫瘤是起源于神經內分泌細胞的腫瘤。神經內分泌細胞遍布全身各處，可以分泌多種激素和類似物質，因此可以發生在體內任何部位。但最常發生于胃、腸、胰腺等消化系統以及肺部。主要分兩大類：分化好的神經內分泌瘤(NET)和分化差的神經內分泌癌(NEC)。
目前治療神經內分泌腫瘤的PRRT療法在歐美已經作為標準治療在使用。日本于2021年也已經將其納入保險范圍。
那么，什么是PRRT療法?
它的療效如何?
哪些患者可以使用該療法呢?
近日，日本國立癌癥研究中心的醫生對PRRT療法進行了詳細的解說。我們日本就醫網將其內容進行了梳理和歸納，以簡明易懂的描述在這里為大家進行介紹。
一、什么是PRRT療法?
PRRT是peptide receptor radionuclide therapy英文首字母的縮寫，全稱為：肽受體介導的放射性核素治療，簡稱“受體靶向治療”，是神經內分泌腫瘤特有的一種同位素治療。神經內分泌腫瘤細胞表面表達“生長抑素受體”，而生長抑素類似物對其具有親和力。將生長抑素類似物與β射線相結合后輸注到患者體內，那么攜帶放射線的生長抑素就可以和腫瘤表面的生長抑素受體結合。結合以后，放射線就能夠滲透到腫瘤內部，通過釋放射線而破壞腫瘤細胞。
放射治療包括從皮膚表面照射的外部放射治療(外照射)和從身體內部進行照射的內部放射(內照射)治療。PRRT就是內照射的一種形式。內照射最大的優點是可以治療全身多個病灶，而且是對腫瘤集中照射，因此對正常細胞的損傷很小。缺點是放射性物質被放入體內后發出的輻射會影響周圍的人。該方式對不表達特定受體(PRRT療法中指生長抑素受體)的腫瘤無效。
二、PRRT治療的流程
PPRT療法中，患者每八周接受一次靜脈滴注Lutathera(放射性核素Lu-177標記的生長抑素類似物) 和氨基酸(減少腎臟的輻射暴露)，六個月內接受四次。通常每次治療需要住院3天2晚。
在日本國立癌癥研究中心的中央病院，患者在接受PRRT治療的前一天住院，醫務人員將事先指導患者如何處理治療后的排泄物等注意事項。
治療當天，患者在位于地下的放療室先進行30分鐘的Lutathera點滴后，乘坐放療患者專用電梯到18樓的特殊治療室。在給予Lutathera前30分鐘起輸注氨基酸，預計需要4個小時。如果使用的是內放射治療的專用房間(13樓)，患者只需要在此專用房間內進行藥物注射。
治療第2天開始測量輻射劑量。當身體釋放到體外的輻射劑量低于標準限值后即可出院，出院后即可恢復正常生活。PRRT治療的病房位于放射治療專用區域，接受治療的患者身體和排泄物釋放出來的輻射不會對醫務人員或其他患者造成影響。
需要注意的是：治療開始的最初三天，如果有出血，用衛生紙擦干凈后沖進馬桶。如果接觸到血液或其他體液，請用肥皂洗手。男性需要坐位小便。如果患者是與家人同住，前三天在家人沐浴后再洗澡，單獨清洗衣物，與同住者保持距離一周左右。不要進行性生活，盡量減少與孕婦和兒童的接觸。一周后就無需擔心輻射的影響。
三、PRRT治療的效果如何?
肱岡醫生表示：自2021年11月以來的一年時間里，日本國立癌癥研究中心對54名患者進行了PRRT治療。對比分子靶向藥物和化療藥物，PRRT療法是一種溫和且可能使腫瘤持續縮小的治療方式。
一項在229例小腸神經內分泌腫瘤(NET)患者中進行的海外III期臨床試驗NETTER-1的研究結果顯示：治療后第20個月的無進展生存率，PRRT組為65.2%，僅接受生長抑素類似物奧曲肽的對照組僅為10.8%，差異明顯。風險比0.21，意味著與單獨使用奧曲肽相比，PRRT將疾病進展的風險降低了80%，證明了PRRT療法非常有效(圖1)。
圖1
PRRT對胰腺、胃、十二指腸、大腸等小腸以外的部位發生的神經內分泌腫瘤也有效。荷蘭一項臨床試驗對578名生長抑素受體陽性的神經內分泌腫瘤患者進行了每6~13周4次PRRT治療，并按原發腫瘤部位進行了分析。結果顯示胰腺神經內分泌腫瘤的緩解率最高，為63.9%(圖2)。
圖2
在上述的NETTER-1研究中，出現惡心、嘔吐等3級以上的消化道不良事件為3.6%。3級以上血液毒性主要為淋巴細胞減少和血小板減少，分別約占8.0%和2.7%。在日本國內進行的1/2期試驗中，沒有出現3級及以上的消化道不良事件。唯一的3級以上不良反應是淋巴細胞減少。
與生長抑素類似物(22個月)、分子靶向藥物治療(11.5個月)、細胞毒性抗癌藥物(17.5個月)相比，PRRT治療的的無進展生存期約為30個月，效果持續時間最長。而住院治療時間通常情況下2晚，6個月內只需要注射4次，治療過程非常柔和。
四、PRRT還可能改善胸腹水
對在國立癌癥研究中心接受PRRT治療的42例患者的療效總結顯示，總緩解率為38.1%。其中胰腺原發灶44.0%，直腸原發灶42.9%。包括腫瘤未增殖的病例在內，腫瘤穩定效果總體為90.5%，胰腺為96.0%，直腸為100%，胸腺為50%(圖3)。有11例患者因腫瘤生長或貧血等副作用而停止治療。
圖3
例如，一位40多歲的男性患有胰腺神經內分泌腫瘤和多發性肝轉移，接受PRRT作為四線治療。治療前，患者出現胸腔積液和腹水，一般狀況PS指標為2(能自由走動，生活自理，日間不少于一般時間可以起床活動)。第一次PRRT治療后，胸水和腹水都減少了，淋巴結腫大也消退了。第四回治療后，腫瘤縮小，胸水和腹水已經消失，PS指標為0(活動能力完全正常，與發病前活動能力無差異)。
五、哪些患者適用PRRT療法?
PRRT只適用于生長抑素受體陽性的神經內分泌腫瘤。生長抑素受體陽性可通過Octreoscan或免疫組化確定。Octreoscan是一種通過將放射性物質與生長抑素類似物結合的藥物來成像生長抑素受體分布的測試。生長抑素受體積累率越高，PRRT治療就更加有效。
盡管神經內分泌腫瘤起源于多個部位，但任何原發部位都可能進行PRRT療法。即使是高級別神經內分泌癌(NEC)，只要保有一定程度的腎臟和骨髓功能，也可能進行PRRT治療。
治療效果持續時間長，對身體的負擔和副作用又小，有些患者在不能手術時會想先進行PRRT治療。但在第二版胰腺和胃腸道神經內分泌腫瘤(NEN)臨床實踐指南中，推薦PRRT作為二線治療后其他藥物無效的替代治療。
目前，正在進行的NETTER-2研究進一步擴大了PRRT的適應癥，以評估其作為高分化神經內分泌腫瘤一線治療的療效和安全性。預計兩到三年后會有結果。PRRT很有可能成為1線治療。
PRRT實施需要內照射專用治療室，目前可以實施該治療的設施有限。雖然日本國內有46家醫院(截至2022年11月25日)可以實施PRRT，但有些醫院只有一個治療室，很多醫院需要患者等待幾個月到一年才能接受治療。