藤田教授談日本肺癌治療的現狀

今泉和良教授

藤田醫科大學病院呼吸器內科主任教授

肺癌，無論是在中國還是日本，都是第一大癌癥，近幾年來，用于肺癌的治療手段和藥物也是層出不窮，許多新技術的應用讓肺癌的治療看到了希望。免疫治療也成為癌癥的第四種治療手段登上了備受關注的醫學舞臺，通過免疫抑制劑的使用讓免疫細胞重新識別癌癥，進而殺死癌細胞。日本就醫網采訪藤田醫科大學呼吸器內科的今泉和良教授，為讀者帶來日本專家眼里的肺癌治療。

■肺癌的死亡率在日本高居首位

胃癌曾是日本的第一大癌癥，但在2000年以后，肺癌死亡率一舉超過胃癌，成為第一殺手。此后肺癌死亡率不斷上升，近年來死亡人數達到8萬人。

近年來，尤其是老年人因肺癌而導致死亡的人數不斷增加。在七十年代左右，男性的吸煙率約為80%，當時的吸煙人群，也就是現在的老年人患上肺癌也是其中一個誘因。目前吸煙率約為30%，由此可以想象，再過20年，因吸煙患肺癌而死的情況也會隨之減少。

如果通過早期篩查及時發現肺癌，手術后5年的生存率可以達到85%以上。但往往很多患者在發現時都已經到了無法進行手術的階段。在無法進行手術的情況下，一般會通過抗癌劑化療和放射線療法進行治療。

相比傳統的開胸手術，現在的主流手術方案是低侵襲的的胸腔鏡手術，對患者的身體負擔很小。如果用放射線療法，一般是用CT引導下的精準放射治療，相對常規的放射線療法，可以較少地損傷正常組織，有希望獲得和手術一樣的治療效果。另外，通過支氣管鏡檢查可視范圍內的癌癥時，如今也可以通過激光進行內視鏡治療。

另外一種治療手段，免疫細胞治療，把從患者血液內所獲取免疫細胞，體外進行大量增殖并使之活化后再重新注入患者體內的療法。雖然這不是一種標準療法，但這種治療也會和抗癌劑和放射線療法一起進行，也能有所效果。免疫細胞治療的副作用很小，其特征為就連散落在體內微小癌細胞也能被消滅，因此它與備受關注的分子靶向藥物之間的組合使用也被寄予厚望。

近年，肺癌的一大特征為高齡患者的不斷增加。由于肺癌患者在60歲左右開始急劇增加，社會的老齡化被視作一個原因。老年人除了肺癌也會有許多其他疾病。例如高血壓、心臟病、中風、鉑金森氏病、GOPD(慢性阻塞性肺病)、間質性肺炎等。同時對肺癌和這些并存癥進行治療也尤為重要。

近年來，越來越多的女性在體檢時發現肺部磨玻璃結節，雖然有一些是良性的，但依舊需要引起注意。

■對日本人的肺癌治療有效的分子靶向藥物

肺癌通常分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌。小細胞肺癌占肺癌總體的15%，生長速度快，容易發生轉移，是一種惡化程度很高的癌癥。

肺癌也可被分成腺癌、鱗狀細胞癌、大細胞癌、小細胞癌四類。其中癌癥的性質和治療方法，藥物和治療后的應對方法也各不相同。由于肺細胞的遺傳基因遭到破壞形成了肺癌，其主要原因是吸煙、石棉、砷、廢氣等。

近來，最熱門的話題是肺癌晚期患者的治療成果有了明顯改善。如果對肺癌晚期患者置之不理的話就會只剩下幾個月的生命，但是通過抗癌劑的化療就可以延續一年的生命。十幾年前開始，出現了分子靶向藥物，以遺傳基因變異作為目標，從而對其進行抑制。是否能完全治愈暫且不說，但有可能延續3～4年生命。

分子靶向藥物將存在于癌細胞表面涉及到生長和擴散的分子作為目標，進而攻克癌癥。與常規的抗癌劑相比，它的優點在于對正常細胞的損害極少，加之副作用也很小。雖然概率很低，但是也有可能會引起嚴重的間質性肺炎，因此不能掉以輕心。

雖說治療方法的首選是手術治療，但是在發生轉移等無法進行手術的情況下，會采取放射線治療和化療并用的方法。但只使用常規抗癌劑是遠遠不夠的，因此最近分子靶向藥物也被頻繁投入使用。同樣在去年，針對晚期非小細胞癌癥，創新的“免疫檢查點抑制劑PD-1”已經適用于醫保。

在肺癌的基因突變中，“EGFR基因突變”和“ALK融合基因”最為有名。對于EGFR的基因突變，目前，吉非替尼(商品名：Iressa易瑞沙)，厄洛替尼(商品名：Tarceva特羅凱)，阿法替尼(商品名：Gilotrif)這三種分子靶向藥物已被批準。繼EGFR之后被發現的是ALK融合基因，發現者是東京大學的間野博行教授。這種分子靶向藥物含有克里唑蒂尼(商品名：塞可瑞Zakoli)和阿雷替尼(商品名：艾樂替尼Aresensa)。

分子靶向藥物大量出現，再加上許多日本人的基因突變呈現陽性反應，日本晚期癌癥治療成果取得極大的改善。2002年，針對復發且無法進行手術的非小細胞癌癥藥物易瑞沙領先于世界在日本發布了。

然而，對于EGFR基因變異呈現陰性反應或者不存在ALK融合基因的肺癌患者來說，這些藥并不會產生任何效果。因此，在進行治療之前，有必要對患者的癌細胞進行DNA檢測，確定其是否適用于分子靶向藥物。在日本，肺癌患者有大約一半都是腺癌，而其中的一半EGFR基因突變呈現陽性反應。這個比例存在種族差異，尤其是東亞人居多，而白人僅占15%左右。此外，易瑞沙對于不吸煙的女性腺癌患者尤其有效。ALK融合基因呈現陽性反應的比例占腺癌患者的4～5%。

在腺癌中已經發現許多適用于分子靶向藥物的基因變異案例，EGFR基因突變呈現陽性反應占腺癌的53%。此外，目前試驗中的RET融合基因呈陽性反應的是1～2%，ROS1融合基因呈陽性反應是1%。

■基因檢測在肺癌治療中的作用

基因檢測分為調查先天疾病病因和后天DNA的變化。一般來說肺癌是在CT顯示疑似肺癌的情況下，才會采集肺組織和細胞檢驗是否為癌癥之后再進行診斷。確診為肺癌之后，會檢測所抽取的癌細胞中是否存在EGFR基因突變或者ALK融合基因。在癌癥的治療中，尤其是在使用分子靶向藥物的情況下，這個基因檢測是很重要的。將ALK融合基因作為一個例子來說，在腺癌患者中呈現陽性反應的僅為4%～5%。對不含有ALK融合基因的患者使用分子靶向藥物塞可瑞是毫無意義的，為了避免這種情況，有必要進行基因檢測。

除了EGFR和ALK，還有許多正在進行臨床試驗的分子靶向藥物。例如對于“ROS1融合基因”呈陽性反應的患者來說，塞可瑞是有效的。預計在2017年春，將會擴大其適用范圍使之適用于非小細胞肺癌。此外，針對“RET融合基因”的凡德他尼(商品名：Caprelsa)的臨床試驗也正在進行。

然而，就算對EGFR基因突變呈陽性反應的患者投入使用易瑞沙，特羅凱和阿法替尼，在很多病例中也會在8～14個月期間丟失治療效果。這是因為癌細胞對這些分子靶向藥物產生了耐藥性。對從這些患者的癌細胞中所收集的基因進行調查，我們了解到有大約一半的患者對一種叫做T90M的抗藥基因呈陽性反應。因此針對該呈陽性反應的抗性基因，奧西替尼(商品名：Tagrisso)被開發出來，并投入臨床使用。這種藥在癌癥的影像上所呈現的效果是很驚人的，但是在大多數病例中，患者使用一年左右之后又會產生耐藥性。不過目前已經發現了這種抗藥基因，目前正在開發應對藥物。

從非小細胞肺癌的抗癌治療史看來，從單一抗癌劑治療到多種抗癌劑組合應用和分子靶向藥物，一直在進步。在整個生存期中，假如完全置之不理的話，通常只有三個月的生命。但是如果使用單一抗癌劑或者兩劑組合應用，就可以逐漸延長性命，使用分子靶向藥物甚至能將性命延長到三年左右。

■免疫檢查點抑制劑PD-1的應用

近來最受關注的是免疫治療的免疫檢查點抑制劑。癌細胞有時會巧妙利用這種免疫檢查點，對T細胞進行阻斷，從而試圖逃避攻擊。為了預防癌癥而設置的阻斷裝置，也就是所謂的免疫檢查點抑制劑。

若將防癌劑對癌癥患者的影響用生命曲線表示，通常，在果使用抗癌劑治療，患者的生存曲線終會不敵癌癥的勢頭，向右慢慢下移，最終歸零。然而，若是使用免疫檢查點抑制劑，最后會演變為大約持平的狀態。也就是說，有一部分人不會死亡。甚至有人說：“難道不是15%的患者都會被治好嗎?”

日本研發的免疫檢查點抑制劑“抗PD-1抗體藥物”(Nivolumab)納武單抗(商品名：Opdivo)，在2015年也開始適用于治療晚期或者復發性非小細胞肺癌患者。這種藥與分子靶向藥物不同，不管是否存在基因突變，適用于所有的非小細胞肺癌。這對于至今對那些因沒有EGFR基因突變現，而不能使用效果出色的分子靶向藥物的患者也很有效。倒不如說，它對EGFR基因突變呈陰性反應并且吸煙的人群更有效果。此外對鱗狀細胞癌它也是奏效的。

目前的分子靶向藥物，大部分只對腺癌有效，對其他鱗狀細胞癌以及小細胞癌并不奏效。無論是分子靶向藥物還是免疫檢查點抑制劑，小細胞肺癌都無法使用，它是目前肺癌中最為棘手的一個類型。但是目前對于小細胞肺癌的臨床試驗在持續進行中，或許以后它也能使用免疫檢查點抑制劑。